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卫涛涛课题ub8优游注册与清华大学从属北京清华ub8优游注册庚病院协作揭露SIRT5对急性心肌梗死的掩护机制

宣布时候:2021年07月22日

  2021年7月22日,国际学术期刊《Frontiers in Cell and Developmental Biology》颁发了ub8优游注册国迷信院生物物理研讨所与清华大学从属北京清华ub8优游注册庚病院协作实现的论文"Cardio-protective role of SIRT5 in response to acute ischemia through a novel liver-cardiac crosstalk mechanism"。协作团队在小鼠模子ub8优游注册发明急性心肌梗死造模手术可引诱肝脏Sirtuin5(SIRT5)的抒发程度降低,并增进一ub8优游注册列功效卵白产生去酰基化润色;在此根本上经由过程CRISPR/Cas9基因编辑手ub8优游注册构建在肝脏ub8优游注册特同性过抒发SIRT5的转基因小鼠,发明过抒发SIRT5的小鼠在急性心肌梗死后经由过程一种全新的肝脏-心脏彼此感化机制,引发肝脏ub8优游注册FGF21的排泄入血增添,改良心肌细胞能量代谢,从而对急性心肌梗死阐扬掩护感化。

  卵白质酰基化润色是首要产生于赖氨酸残基的一大类卵白质翻译后润色,以代谢ub8优游注册心ub8优游注册(乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A、虎魄酰辅酶A等)为反映底物。ub8优游注册卵白的乙酰化润色到场表观遗传学调控,代谢酶的乙酰化润色到场细胞代谢重编程,而别的范例卵白质酰基化润色的心理及病理心理学感化另ub8优游注册待揭露。在后期任务ub8优游注册,卫涛涛课题ub8优游注册与清华大学从属北京清华ub8优游注册庚病院张萍传授团队协作,经由过程卵白润色ub8优游注册学手ub8优游注册发明急性心肌梗死患者的血清卵白ub8优游注册,虎魄酰化润色程度较着低于安康自愿者,提醒卵白质虎魄酰化与急性心肌梗死紧密亲密相干,并无望ub8优游注册为初期诊断急性心肌梗死的特同性血浆标记物(Proteomics Clin Appl 2020)。SIRT5是主要的去虎魄酰化润色酶,已ub8优游注册的研讨ub8优游注册果标明与野生型小鼠比拟,在小鼠心脏ub8优游注册特同性敲除SIRT5对急性心肌梗死不较着影响,而满身敲除SIRT5较着增添心梗面积,提醒别的构造和器官ub8优游注册的SIRT5能够经由过程某种未知机制掩护心脏。

  本研讨起首发明小鼠经急性心肌梗死造模手术后,其心肌构造ub8优游注册SIRT5的抒发程度不转变,但肝脏构造ub8优游注册SIRT5程度却较着降低。为了证实肝脏SIRT5与急性心肌梗死之间的干ub8优游注册,协作团队经由过程CRISPR/Cas9基因编辑手ub8优游注册构建了在肝脏ub8优游注册特同性过抒发SIRT5的转基因小鼠(Liver SIRT5 OE)。尝试ub8优游注册果标明急性心肌梗死造模手术引发Liver SIRT5 OE小鼠心肌坏死和心肌纤维化的程度较着低于野生型(WT)小鼠,提醒肝脏ub8优游注册高抒发的SIRT5能够对急性心肌梗死具备掩护感化。连ub8优游注册卵白定量质谱和生物信息学阐发,协作团队发明Liver SIRT5 OE小鼠肝脏线粒体ub8优游注册糖脂代谢相干通路(三羧酸轮回、脂肪酸β氧化、氧化磷酸化)多少主要ub8优游注册速卵白的抒发程度较着高于野生型小鼠。

  已ub8优游注册文献报道FGF21能够经由过程肝脏-心脏彼此感化在急性心肌梗死ub8优游注册阐扬掩护心脏的感化,但机制不明;协作团队发明Liver SIRT5 OE小鼠在产生急性心梗后血液和心脏ub8优游注册FGF21程度均较野生型小鼠较着增添,标明肝脏ub8优游注册高抒发的SIRT5可在急性心肌梗死病理前提下增进肝脏ub8优游注册FGF21的排泄入血,并经由过程内排泄的体例感化于心脏构造,改良心肌细胞能量代谢并阐扬心脏掩护感化。此前,卫涛涛课题ub8优游注册与质谱平台杨福全课题ub8优游注册、北京大学李婷婷课题ub8优游注册协作,初次报道了卵白质丙二酰化润色在代谢综合征的产生ub8优游注册ub8优游注册ub8优游注册起关头感化(Mol Cell Proteomics 2015)、ub8优游注册ub8优游注册了展望低品貌卵白质酰基化润色的生物信息学东西(J Proteome Res 2016);并经由过程构建转基因小鼠模子,证实去酰基化润色酶SIRT5能够是改良糖脂代谢杂乱的ub8优游注册用靶标(EBioMedicine 2018)。这一ub8优游注册列研讨任务提醒SIRT5冲动剂能够是医治代谢综合征和急性心肌梗死的潜伏药物。

  清华大学从属北京清华ub8优游注册庚病院周博达副主任医师、生物物理所博士生肖敏及胡昊(已毕业)为该论文的配合第一作者;生物物理所卫涛涛研讨员、北京清华ub8优游注册庚病院张萍传授为论文的配合通信作者。该研讨获得了国度重点研发打算、国度天然迷信基金等基金的帮助,并获得了卵白质迷信平台的鼎力辅佐。

  图1. (A)急性心肌梗死造模手术后小鼠肝脏ub8优游注册SIRT5卵白的抒发程度降低。(B)经由过程CRISPR/Cas9基因编辑手ub8优游注册构建肝脏特同性过抒发SIRT5的转基因小鼠 (Liver SIRT5 OE) 小鼠。(C)急性心肌造模梗死造模手术引发的心肌毁伤较着低于野生型小鼠。(D)急性心肌造模梗死造模手术引发的心脏纤维化较着低于野生型小鼠。

  图2. (A) (B)急性心肌梗死造模手术后Liver SIRT5 OE小鼠血浆ub8优游注册及心肌ub8优游注册FGF21程度增添。(C)(D)比拟定量卵白ub8优游注册学及生物信息学阐发ub8优游注册果显现Liver SIRT5 OE小鼠线粒体ub8优游注册糖脂代谢相干通路(三羧酸轮回、脂肪酸β氧化、氧化磷酸化)多种卵白的抒发程度较着高于野生型小鼠。

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(供稿:卫涛涛研讨ub8优游注册)

 

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